Diese Straße war im Mittelalter eine der Hauptstraßen. Zwei Drittel der Wollenweberstraße führen heute noch fast da entlang, wo sie im Mittelalter ihren zugeteilten Platz erhielt: nämlich direkt vom Gubener Tor, welches sich etwa an der unteren Gebäudegrenze des Arbeitsamtes (vormals Energieversorgung) am Platz der Republik / Ecke Zehmeplatz befand, bis zur heutigen Rosa-Luxemburg-Straße.
Die „Tuchmacher“ oder „Wollenweber“ gehörten dem Viergewerk an, jenen vier Gewerken, die im Mittelalter als die bedeutendsten angesehen wurden und als erste eine Innung gründen durften. Der Handel mit den Stoffen wurde vorrangig in der Tuchhalle des Rathauses (heute Galerie Junge Kunst) abgewickelt. Wenigstens zeitweilig konzentrierten sich die Tuchmacher auf den Straßenzug, der nach ihnen benannt ist. Über Jahrhunderte blieb die Tuchmacherei eines der wichtigsten städtischen Handwerke. Noch 1748 gab es 51 Meister mit 30 Gesellen. Das Gewerbe blieb zünftig organisiert; eine eigenständige manufakturelle Entwicklung vollzog sich nicht. Während des Dreißigjährigen Krieges kam es in dieser Straße zu besonders starken Zerstörungen. Im 18. und 19. Jh. entstanden neue Häuser. In den ehemals 86 Häusern der Tuchmacherstraße wohnten und arbeiteten viele Arbeiter und Wäscherinnen, etliche Gastwirte, Restaurateure, zwei Bildhauer, ein Droschkenkutscher, ein Gesindevermieter, ein Drehorgelspieler, eine Wattemacherin, Wollwarenhändler, Kochmamsells und Handwerker jeder Art. Besonders stark vertreten waren Schuhmacher, Schuhmachermeister und Gesellen. Im September 1823 konnte die auf den miteinander verbundenen Grundstücken Richtstraße 57 (Karl-Marx-Straße) und Tuchmacher- später Wollenweberstraße 59 errichtete Synagoge eingeweiht werden. Der Eingang erfolgte über das Vorderhaus in der Richtstraße. Der Platz der Synagoge wird heute von der Karl-Marx-Straße zwischen dem Oderturm und dem Brunnencafé eingenommen.