Die der Oder nächstgelegene Hauptstraße im Stadtzentrum. Früher nur Oderstraße genannt, wurde sie zur besseren Unterscheidung mit der Kleinen Oderstraße ein halbes Jahrhundert später mit dem Zusatz „Große“ versehen. Einst war sie viel länger. Sie begann in der Unterstadt an der Unterkirche – der Konzerthalle (Collegienstraße) und führte direkt auf das hinter St. Marien gelegene ehemalige Pfarrhaus. In Gemeinschaft mit der Großen Scharrnstraße kann man sie als die Hauptstraßen der alten Stadt bezeichnen.

In der Großen Oderstraße befindet sich die heutige „Löwen-Apotheke“. Sie bekam ihr Privileg 1784 zugesprochen und ist die einzige, deren ursprüngliche Wirkungsstätte unversehrt geblieben ist. Das Haus stammt aus dem 14. Jh. Es ist das älteste und wertvollste unter den heute noch vorhandenen Bürgerhäusern.
Gegenüber des Chores der Marienkirche an der Großen Oderstraße ist an einem Neubau seit 1961 (dem 150. Geburtstag des Dichters) eine Gedenktafel angebracht, die daran erinnert, dass an dieser Stelle einmal das Geburtshaus Heinrich von Kleists (Kleiststraße) stand. 
Diese Straße mündet erst seit Anfang der 80er Jahre des 20. Jh. direkt in die nunmehr wieder rückbenannte Logenstraße, damals Litzmann-, spätere Wilhelm-Pieck-Straße. Die Priestergasse, auch Priesterstraße, war bis dahin gemeinsam mit der Regierungsstraße die Verbindungsstraße zwischen der Großen Oderstraße mit der Logenstraße. An der Priestergasse mit der Postadresse Nr. 1 stand das Gemeindehaus St. Marien, das schließlich 1980, nachdem Jahre vorher die Ende des Zweiten Weltkrieges zu Ruinen gekommenen Häuser beseitigt worden sind, abgerissen wurde.
Michael Lienau (Lienaustraße) kam 1804 als Weinhändler nach Frankfurt (Oder). 1809 eröffnete er seine eigene Weinhandlung in der Oderstraße 15, einem Patrizierhaus. Dieses Haus, 1788 erbaut und 1816 durch Kauf an Lienau gekommen, diente der Familie etwa 100 Jahre als Weingroßhandel. Nachdem die Firma 1904 erlosch, überließ der Enkel das Haus der Frankfurter Museumsgesellschaft. Das „Lienauhaus“ nahm das lange geplante Heimatmuseum auf. Das Museum wurde später in „Oderlandmuseum“ umbenannt. Diesem Zweck diente es bis zu seiner Zerstörung 1945.